¿¿ Cómo ver claramente a los amigos y enemigos del virus oncolítico para mejorar la eficacia contra el cáncer?

El interés por el uso de virus para tratar el cáncer se remonta a principios del siglo xx, cuando los científicos observaron la regresión de los tumores bajo infecciones virales naturales. Sin embargo, debido a la patogenicidad del virus y la toxicidad asociada, la viabilidad de este método en ese momento estaba limitada.

En los últimos años, los avances en la tecnología de ingeniería genética han mejorado la seguridad y eficacia del virus del cáncer disuelto (ov), lo que ha llevado a la gente a recoger el interés en la terapia del virus del cáncer disuelto (ovt).

En 2015, talimogene laherparepvec (t - vec) fue aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma maligno.

En la actualidad, muchos ovs diferentes están siendo evaluados en ensayos clínicos, incluyendo Adenovirus (adv), virus del herpes simple (hsv), virus de la vaccinia, virus de la enfermedad de newcastle, virus del sarampión y reovirus, que han demostrado ser específicos del tumor, relativamente no tóxicos y capaces de inducir una fuerte inmunidad antitumoral.

Enfrentar desafíos

El virus oncolítico es una clase emergente de terapias anticancerígenas dirigidas destinadas a infectar, replicar y lisar selectivamente células tumorales sin causar daños a tejidos sanos normales.

Además de la actividad tumoral directa, OV también mostró una doble esperanza como inmunoterapia. La presencia de infecciones virales y la posterior muerte de células tumorales inmunogénicas desencadenan respuestas inmunitarias congénitas y adaptativas que median una mayor destrucción tumoral.

La activación del sistema inmunológico del huésped es un eslabón clave en la destrucción tumoral mediada por ov. Sin embargo, la respuesta inmune antiviral puede restringir inherentemente la infección y transmisión de ov, reduciendo así la eficacia terapéutica y la eficacia general. El sistema inmunológico del huésped puede actuar tanto como barrera como como promotor y, en ocasiones, puede desempeñar un doble papel, dependiendo de la fase específica de infección viral.

¿Por lo tanto, el desafío clave que enfrenta la terapia contra el virus del cáncer es: ¿ cómo manipular el sistema inmunológico del huésped para nuestro uso? ¡Específicamente, ¡ cómo minimizar la respuesta antiviral y la eliminación del virus, pero al mismo tiempo promover la destrucción tumoral mediada por la respuesta inmune antitumoral!

Muerte de células tumorales mediada por virus

El OV media la muerte de células tumorales a través de mecanismos directos e indirectos y actúa como agente citotóxico directo y Vacuna Terapéutica contra el cáncer.

Estos mecanismos se asocian con formas inmunogénicas en las que muchos ovs tienden a inducir la muerte de células tumorales, entre ellas la apoptosis celular inmunogénica (apoptosis), la necrosis (necrostis), la pirosis y la autofagia, que impulsan la activación de la respuesta inmune antitumoral.

La muerte celular inmunogénica (icd) se caracteriza por la exposición a la superficie celular de las proteínas de la red de calcio y choque térmico y la liberación de moléculas inmunoestimulantes como atp, ácido úrico y el bloque de grupo de alta movilidad 1. A diferencia de la apoptosis celular normal (no inmunogenicidad), el ICD puede inducir una respuesta inmune antitumoral a través de la activación de células dendríticas (dc). Además, el ICD de las células tumorales también libera antígenos relacionados con el tumor (taa), activando la respuesta inmune antitumoral específica del antígeno.

El OV destruye las células tumorales a través de dos mecanismos principales: (1) la lisis directa infecta las células tumorales; (2) inducir la respuesta inmune antitumoral del huésped (fuente de la imagen: frontiers)

Células presentadoras de antígenos naturales

Las células presentadoras de antígenos (apc, por sus siglas en inglés), como el dc, son un mediador clave de la inmunidad innata y adaptativa que promueve la producción de respuestas inmunitarias mediante la liberación de citocinas y la activación de células T.

Los APC son reclutados en sitios infecciosos e inflamatorios, por ejemplo: en sitios donde las células tumorales inmunogénicas mueren, los DC capturan virus y antígenos tumorales liberados durante la oncosis y los presentan a las células t, activando así la respuesta inmune adaptativa específica al antígeno, que median la destrucción dirigida de las células tumorales residuales y recurrentes.

Citocinas inducidas por tumores / virus

El microambiente tumoral (tme) suele tener un Estado inmunosupresor profundo. Los tumores sobreexpresan citocinas como la IL - 10 y el factor de crecimiento transformador - beta (tgf - beta), que inhiben la respuesta inmune antitumoral natural. Las citocinas y quimioquinas derivadas del tumor también incluyen factores de necrosis tumoral - alfa (tnf - alfa) y factores de crecimiento endoteliales vasculares que promueven el crecimiento y la formación de vasos sanguíneos.

La infección viral estimula la liberación de citocinas (il - 1, IL - 6, IL - 12, IL - 18, ifn - gamma y TNF - alfa) y Quimiotaxis (rantes, MIP - 1 alfa / beta), alterando el equilibrio entre proinflamatorios y antiinflamatorios en el tme. Además de las actividades antivirales e inmunomoduladoras directas, estos compuestos también median en la captación de células inmunes con funciones de efecto adicional. La infección viral y la inflamación local resultante mejoran la función de efecto de las células inmunes infiltradas, compensan la inmunosupresión inducida por el tumor y promueven la producción de inmunidad antitumoral.

Enemigos, trastornos inmunológicos

Las infecciones virales y la oncolisis activan naturalmente las respuestas inmunitarias congénitas y adaptativas, que ayudan a matar células tumorales. Sin embargo, la respuesta inmune del huésped a la infección viral también reduce la eficacia general del ovt.

En el proceso de respuesta inmune del huésped, la activación de diferentes componentes y la afinidad y el tiempo de acción tumoral parecen estar relacionados con la eficacia general del ovt.

Trastornos inmunológicos en la terapia con virus oncolíticos (fuente de la imagen: frontiers)

1. la transmisión de OV en el sitio tumoral se ve obstaculizada por anticuerpos neutralizantes, proteínas del complemento y aislamiento en órganos como el hígado y el bazo;

2. respuestas antivirales, como la transmisión de señales del Interferón tipo I (ifn) que limita la replicación viral dentro de las células tumorales;

3. las células del sistema inmunológico innato, como los neutrófilos, los macrófagos y las células asesinas naturales (nk), pueden terminar la infección viral prematuramente destruyendo las células tumorales infectadas por ov;

4. la inmunosupresión inducida por tumores, como el enriquecimiento de citocinas inmunosupresoras, la acumulación de células T reguladoras, la sobreexpresión de reguladores de puntos de control, obstaculizan la producción y la función de efecto de la respuesta inmune antitumoral específica del antígeno.

Inmunidad congénita

La infección viral desencadena la producción de proteínas antivirales, el enriquecimiento de citocinas y la captación de células inmunes en el lugar de la infección. El ifn tipo I es una proteína antiviral que reprograma la expresión génica en células infectadas y no infectadas para inhibir directamente la replicación viral. El ifn también induce estancamiento del ciclo celular y apoptosis celular, regula la expresión de los principales complejos de histocompatibilidad (mhc), estimula a las células B a secretar anticuerpos y promueve el desarrollo y la proliferación de células T de memoria.

El APC y otras células inmunes congénitas responden primero a la infección viral y, además de liberar citocinas antivirales, estas células también tienen un mecanismo *, que puede promover la eficacia antitumoral del ovt.

Entre ellos, los neutrófilos responden a los patógenos secretando especies reactivas de oxígeno y proteasas, induciendo la muerte celular necrótica y la inflamación local. En el modelo de ratón heterotópico de cáncer de colon, la acumulación de neutrófilos en el tumor que responde a la infección por OV promueve la destrucción del sistema vascular tumoral y la apoptosis extensa de las células tumorales.

Las células NK también han demostrado ser un efector clave de la respuesta inmune antitumoral inducida por ov. Apuntan específicamente a aquellas células que carecen de moléculas de MHC o muestran marcadores de estrés celular inducidos por el virus, como el MIC - A / b, e inducen la muerte celular mediante la liberación de granasas y enzimas perforantes, al tiempo que activan los receptores inducidos por la apoptosis celular.

Se puede ver que la relación agonista / antagonista entre el sistema inmunológico y el OV no es estática, sino que evoluciona con las etapas de infección y destrucción tumoral.

Inmunidad adaptativa

Cuando el virus o taa se presenta a las células del sistema inmunológico adaptativo, se activa la inmunidad celular específica del antígeno y humoral.

Inmunidad celular

Las principales células efectoras antitumorales del sistema inmunológico adaptativo son CD8 + CTL (células T citotóxicas), que ha demostrado ser un mediador clave de la inmunidad antitumoral inducida por ove, que reconoce antígenos específicos e induce la muerte celular mediante la liberación de perforina y granasa.

En el contexto del ovt, apareció la tomografía computarizada *, dirigida al antígeno viral, seguida de la CTL específica de taa. El APC también activa las células auxiliares T CD4 +, que liberan citocinas proinflamatorias y ayudan a la función letal ctl, que son esenciales en el desarrollo de la inmunidad antitumoral.

Inmunidad humoral

La exposición del Organismo a partículas virales desencadena una respuesta inmune humoral, y las células B activadas secretan anticuerpos, en los que estos anticuerpos neutralizantes o acondicionados inhiben la función del virus y promueven la eliminación de la infección viral.

Respuesta, Estrategia

Estrategia 1: reducir la eliminación temprana del virus

Para que el tratamiento funcione, el OV debe durar el tiempo suficiente e inducir suficiente acción oncolítica para estimular la producción de una inmunidad antitumoral adaptativa duradera.

Sin embargo, los virus son patógenos exóticos y desencadenan naturalmente una respuesta inmune del huésped, mediando su eliminación. Después de la introducción en el cuerpo, las partículas virales se envuelven en anticuerpos neutralizantes y se eliminan de forma dependiente del complemento. La infiltración de células inmunes congénitas y células T específicas del antígeno viral puede destruir las células tumorales infectadas, pero también puede detener la infección por OV antes de lograr el efecto del tratamiento.

Esto significa que la inhibición instantánea de la respuesta inmune temprana tiene el potencial de mejorar la entrega de ovv al sitio tumoral, prolongar la infección viral y aumentar la eficacia general de ovt.

Quimioterapia de dosis bajas o tratamiento con TGF - beta

Inhibir la infiltración de células inmunes en tumores tempranos ha mostrado resultados en varios modelos de ratones con gliomas que mejoran la replicación de ov, reducen la eliminación de OV y mejoran la eficacia antitumoral.

Pretratamiento de medicamentos de quimioterapia inmunosupresores

Como la ciclofosfamida, se ha demostrado que puede mejorar la transmisión viral, promover la replicación y aumentar la actividad tumoral eliminando anticuerpos antivirales y destruyendo la función del complemento.

Polímero modificado con recubrimiento viral

Por ejemplo, la Unión de Peg y n - [2 - hidroxipropil] metacrilamida (hpma) o encapsulamiento lipídico protege al OV de la eliminación de factores séricos neutralizantes y evita la producción de nuevos anticuerpos antivirales.

Vector celular

El OV puede ocultarse dentro del vector celular y transportarse al sitio tumoral. Para los tumores cerebrales malignos, las células madre mesenquimales (msc) y las células madre nerviosas (nsc) muestran un potencial preclínico prometedor como portadores de ov. Tanto MSC como NSC tienen una tendencia natural a tumores primarios y sus metástasis, y se consideran inmunoprivilegiados.

Inhibidores de la deacetilasa de Histona plus

Los inhibidores de la Histona deacetilasa (hdac) son una clase emergente de medicamentos antitumorales que mejoran la eficacia del ovt principalmente inhibiendo la inducción del gen de activación ifn. Los inhibidores del hdac han demostrado aumentar la replicación viral, reducir la captación de células inmunes dentro de los tumores tempranos y aumentar la actividad tumoral de OV en una variedad de tumores.

Como factor de modificación Epigenética transcrito, los inhibidores del hdac también alteran el perfil de expresión genética de las células, favoreciendo la inducción de estancamiento del crecimiento y Apoptosis en las células tumorales, antagonizando la angiogénesis tumoral y potenciando la inmunogenicidad de las células tumorales aumentando la expresión de MIC - A / b, MHC y moléculas coestimuladoras.

Estrategia 2: mejorar la respuesta inmune antitumoral

Durante y después de la destrucción tumoral mediada por ov, se debe ganar.PerseguirAl aumentar la respuesta inmune antitumoral del huésped, se destruyen aún más las células tumorales residuales o recurrentes. Esto se puede lograr reduciendo la inmunosupresión inducida por el tumor, aumentando la inmunogenicidad de las células tumorales o activando directamente la respuesta inmune del huésped.

Ovs armados

A través de la modificación genética del OV para que exprese factores inflamatorios y promueva el desarrollo de la inflamación local, no sólo puede compensar la naturaleza inmunosupresora del tme, sino también reclutar y activar células inmunes efectoras.

Terapia combinada

1. quimioterapia plus

La combinación de compuestos que inducen estrés celular o daño al adn, como la quimioterapia, puede estimular la expresión de ligandos activados por células NK y estimular el ICD tumoral, aumentando así la inmunogenicidad de las células tumorales.

2. inhibidores del punto de control inmunológico plus

Los anticuerpos ctla - 4 y PD - 1 / L1 pueden restaurar la respuesta inmune celular antitumoral mejorando la función de las células t, pero actualmente la tasa de respuesta en los pacientes no es alta. Hay evidencia de que los inhibidores de los puntos de control inmunológico combinados con OV pueden inducir una respuesta inmune antitumoral específica del antígeno relativamente Fuerte.

3. terapia con células T plus car - T

Las células car - T pueden unirse al taa en la superficie de las células tumorales para inducir una respuesta inmune antitumoral, pero actualmente no son eficaces en tumores sólidos. Los estudios preclínicos de la combinación de OV y car - T han demostrado que ambas terapias controlan el crecimiento tumoral con efectos independientes / adicionales.

Conclusión

En teoría, los efectos antitumorales del OV pueden lograrse reduciendo la respuesta inmune temprana para permitir la replicación, oncolisis y difusión del ov, y luego estimulando el sistema inmunológico del huésped para destruir cualquier célula tumoral residual.ExcelenteConvertir.

Nuestra comprensión del proceso de respuesta inmune antiviral / antitumoral causado por el virus de la oncología aún debe fortalecerse aún más, y el control fácil de cada uno de estos procesos promoverá en gran medida el desarrollo de la terapia del virus de la oncología. (valle biológico)