I. Introducción

Los sistemas de entrega de medicamentos (dds) son la Dirección Central de la farmacia moderna, cuyo objetivo es controlar los medicamentos con precisión.Tasa de liberación, diana, biodisponibilidad y estabilidadMejorar el efecto terapéutico y reducir los efectos secundarios tóxicos. Los métodos tradicionales de entrega de medicamentos (como tabletas orales y soluciones intravenosas) a menudo se enfrentanBaja solubilidad, mala diana, efecto de Liberación súbita significativo y baja eficiencia de ingesta celularDesafíos como los nanofármacos (como los lípidos, las nanopartículas poliméricas, los vectores de vacunas arnm), los preparados (como los implantes de Liberación lenta, los polvos secos inhalados) y los fármacos biomacromáticos (como los anticuerpos, los vectores de terapia génica) requieren urgentemente técnicas de preparación más avanzadas para lograr vectores farmacéuticos de tamaño uniforme, alta tasa de encapsulamiento y estructura estable.

　　Homogeneizador de microchorro(Homogenizador microfluidico) ​Como unMicrojet de alta presión y fuerte cizallamiento / colisiónEl equipo de nanoquímica y homogeneización, mediante la inyección de soluciones farmacéuticas o suspensiones en microcanales a una presión súper alta (generalmente de 100 a 300 mpa) para formar chorros de alta velocidad, hace que las gotas o partículas experimenten cizallamiento de alta frecuencia, efectos de cavidad y colisiones violentas entre partículas, logrando asíRefinamiento del tamaño de las partículas, homogeneización de la distribución y control estructural. Su capacidad única de "regulación hidrodinámica a escala micro" le permite mostrar ventajas insustituibles en la preparación y optimización del sistema de entrega de medicamentos y convertirse en una de las tecnologías clave para promover la industrialización de preparaciones farmacéuticas.

2. principios de trabajo centrales y características técnicas del homogeneizador de microchorro

(1) principios básicos de funcionamiento

El núcleo del homogeneizador de microchorro es a través deEfectos de campo físico múltiple producidos por microjet de alta presión(corte, cavidad, colisión) para lograr el refinamiento y homogeneización de partículas o gotas de medicamentos, su flujo de trabajo se puede dividir en tres etapas clave:

Transporte de alta presión y premezcla: las materias primas farmacéuticas (como polvo medicinal sólido, solución lipídica / polimérica, mezcla de fase de agua y fase de aceite) se presurizan a​100~300 MPa​(algunos modelos pueden alcanzar los 400 mpa), formando fluidos de alta presión; En el caso de los sistemas que requieren emulsión o encapsulamiento (como los lípidos, la nanoleche), la fase de aceite (como los fármacos liposolubles + lípidos) se mezcla inicialmente con la fase de agua (como los fármacos liposolubles + tensoactivos) a través de un dispositivo de premezcla.

Chorros de microcanal e interacción: paso de fluidos de alta presiónMicrocanal fijo de diamante o zafiro (diámetro típico de 50 a 300 micras), con​500~1500 m/s​El chorro de ultraalta velocidad se expulsa a la cavidad interactiva (cavidad de colisión en forma Z o y). En este proceso, el fluido experimenta las siguientes acciones de campo físico múltiple:

Fuerza de corte: Acción de cizallamiento entre un chorro de alta velocidad y la pared de la cavidad u otro chorro inverso (la velocidad de cizallamiento puede alcanzar entre 10 y 10, y se desprenden directamente de partículas grandes o gotas para formar partículas primarias de tamaño más pequeño;

Efecto de la cavidad: cuando la presión local del líquido cae bruscamente (por debajo del umbral de cavidad), se produce una gran cantidad de microburbujas (tamaño de 1 a 100 micras), que luego colapsan a alta velocidad y liberan una gran energía (microjet), impactando partículas o gotas circundantes para promover su rotura y dispersión;

Colisión de partículas: dos o más chorros de alta velocidad chocan frontalmente en la cavidad de interacción (la diferencia de velocidad puede alcanzar los 1000 m / s), lo que hace que las partículas o gotas se golpeen y froten violentamente a través de la transmisión de impulso, refinando y homogeneizando aún más.

Regulación y salida del tamaño de las partículas: después de varios tratamientos circulares (generalmente de 1 a 5 veces), el tamaño de las partículas o gotas del medicamento disminuye gradualmente y tiende a estabilizarse, y finalmente se exportaDistribución estrecha del tamaño de las partículas (pdi < 0,2) y alta homogeneidadSistemas de entrega de medicamentos (como nanopartículas, lípidos, microemulsiones).

(2) características y ventajas técnicas

En comparación con las tecnologías tradicionales de preparación de medicamentos (como homogeneizador de alta presión, emulsión ultrasónica, agitación mecánica), las ventajas centrales del homogeneizador de microchorro se reflejan en:

Dimensión	Homogeneizador de microchorro	Tecnología tradicional (como homogeneizador de alta presión / ultrasonido)
Precisión del control del tamaño de las partículas	El rango de tamaño de las partículas es de 50 a 1000 nm (se puede ajustar con precisión a menos de 100 nm), y el PDI (índice de dispersión) es inferior a 0,1 a 0,2.	La distribución del tamaño de las partículas es más amplia (pdi suele ser superior a 0,3), y el tamaño de las partículas pequeñas (> 200 nm) es difícil de preparar de manera estable.
Mecanismo de acción	Sinergia de múltiples campos físicos (corte + cavidad + colisión), sin efecto térmico (evitar la degradación de medicamentos sensibles al calor)	La ecografía es fácil de producir calor (destruyendo la actividad biológica), y el homogeneizador de alta presión depende de una sola fuerza de Corte.
Sistema aplicable	Compatible con la fase de agua, la fase de aceite, la fase mixta (como los lípidos, la nanoleche, las nanopartículas de polímero), soporte para medicamentos sensibles al calor / oxígeno	El ultrasonido tiene un mal efecto en el sistema de alta viscosidad, y el homogeneizador de alta presión es fácil de romper la leche en la emulsión de baja viscosidad.
Potencial a gran escala	Diseño modular (tipo de laboratorio → flujo continuo de producción), adecuado para la producción industrial de GMP	El equipo ultrasónico es difícil de ampliar y el proceso de continuidad del homogeneizador tradicional es complejo.
Estabilidad estructural	Conservar la actividad farmacológica (como proteínas, arnm) a través de una fuerza moderada, reduciendo la aglomeración y la degeneración	La ecografía de alta energía o la agitación severa pueden causar fácilmente acumulación de proteínas o ruptura de la membrana lipídica.

3. aplicación típica del homogeneizador de microchorro en el sistema de entrega de medicamentos

(1) nanopartículas y soportes de polímeros (como nanopartículas plga, nanopartículas de albúmina)

Escenarios de aplicación: se utiliza para encapsular fármacos quimioterapéuticos de moléculas pequeñas (como paclitaxel, doxorubicina), proteínas / péptidos (como insulina, antígenos de vacunas) o ácidos nucleicos (como sirna), para formar un vector nanométrico a través de polímeros (como el polímero de ácido poliláctico - hidroxiacético, plga) o polímeros naturales (como la seroalbúmina humana, hsa), alargando la semivida útil del fármaco y aumentando la diana.

El papel del homogeneizador de microchorro:

Refinamiento del tamaño de las partículas: refinar el calostro polimérico - farmacológico (generalmente de 1 a 10 micras de tamaño de partícula) a 100 a 300 nm (o incluso menos de 100 nm) a través de un tratamiento de microchorro para aumentar el tiempo de circulación sanguínea (efecto epr, es decir, alta permeabilidad y efecto de retención del tejido tumoral);

Homogeneización de la distribución: reducir el ancho de distribución del tamaño de las partículas (pdi < 0,15) y evitar el efecto de Liberación repentina causado por partículas grandes (liberación rápida de medicamentos) o la eliminación renal de partículas pequeñas;

Optimización de la tasa de encapsulamiento: equilibrar la eficiencia del paquete de fármacos (generalmente superior al 80%) con la integridad del vector (por ejemplo, la estructura de membrana de las nanopartículas plga es estable) controlando la presión y el número de ciclos.

Casos: después de que las nanopartículas plga de Paclitaxel fueron tratadas por un homogeneizador de microchorro, el tamaño promedio de las partículas se redujo de 800 nm a 150 nm, el PDI se redujo de 0,4 a 0,12, y el enriquecimiento tumoral se triplicó después de la inyección intravenosa de cola en ratones (en comparación con el Grupo no tratado).

(2) lípidos y nanopartículas lipídicas (como vectores de vacunas arnm, lípidos de doxorubicina)

Escenarios de aplicación: los liposomas son vesículas esféricas formadas por una capa bimolecular de Fosfolípidos que envuelve la fase de agua o el núcleo de la fase de aceite, ampliamente utilizadas para entregar medicamentos hidrofílicos (como la solución de agua de doxorubicina), medicamentos hidrofóbicos (como Paclitaxel soluble en el núcleo lipídico) o ácidos nucleicos (como arnm, sirna). Las nanopartículas lipídicas (como lnp, nanopartículas lipídicas) son los portadores centrales de las vacunas arnm, formando una estructura de membrana estable a través de lípidos catiónicos y lípidos auxiliares.

El papel del homogeneizador de microchorro:

Preparación de lípidos monocelulares pequeños: colisión de alta velocidad entre fosfolípidos, colesterol y la mezcla de fase agua / aceite del medicamento a través de un microchorro para formar un lípido cerrado de tamaño uniforme de partícula (generalmente de 50 a 200 nm) y evitar la producción de lípidos multicelulares (tamaño desigual de partícula) por el método tradicional de dispersión de película delgada;

Estabilización de la estructura del lnp: en la preparación de arnm - lnp, el homogeneizador de microchorro promueve la recombinación estática de lípidos catiónicos con arnm a través de una fuerza de corte suave, mientras controla el espesor de la película lipídica (unos 5 a 10 nm) para garantizar la tasa de encapsulamiento de arnm (> 90%) y la eficiencia de ingesta celular;

Aséptica y a gran escala: diseño compatible con GMP a través de una tubería desechable para cumplir con los requisitos de producción aséptica de medicamentos lipídicos (como los lípidos de doxorubicina para inyección intravenosa).

Casos: después de la optimización del vector lnp de la vacuna contra el arnm de la nueva Corona por un homogeneizador de microchorro, el tamaño de las partículas se estabilizó en 80 a 100 nm (pdi < 0,1), la tasa de encapsulamiento del arnm fue superior al 95%, y la inmunogenicidad después de la inyección intramuscular fue significativamente mayor que la del lnp preparado por el método tradicional de homogeneización.

(3) nanoleche y microemulsión (como la emulsión ocular de ciclosporina, la microemulsión de albúmina de paclitaxel)

Escenarios de aplicación: la nanoleche (tamaño de partícula de 100 a 500 nm) y la microemulsión (tamaño de partícula de 10 a 100 nm) son sistemas termodinámicamente estables formados espontáneamente por la fase de aceite, la fase de agua y los tensoactivos para la entrega de medicamentos poco solubles (como ciclosporina, paclitaxel) o para mejorar la absorción transcutánea / transmucosa (como la administración ocular).

El papel del homogeneizador de microchorro:

Refinamiento del tamaño de las partículas y regulación del tipo o / W / W: mezclar la fase petrolera (por ejemplo, Paclitaxel disuelto en oleato etílico) con la fase acuática (por ejemplo, tensoactivo + amortiguador) a través de un microchorro para formar nanolácteas de tamaño uniforme (por ejemplo, el tamaño de las partículas de la microemulsión de albúmina Paclitaxel se reduce de 500 nm a 80 nm) y mejorar la disolución del medicamento (por ejemplo, la disolución de La ciclosporina se aumenta más de 100 veces);

Mejora de la estabilidad de la interfaz: optimizar la densidad de disposición de los tensoactivos en la interfaz aceite - agua a través de una fuerte fuerza de cizallamiento y reducir la aglomeración de gotas de leche (mejorar la estabilidad de almacenamiento, como un cambio de tamaño de partícula de menos del 5% a los 6 meses);

Optimización transcutánea / transversa de la mucosa: nanoemulsión de tamaño de partícula pequeño (> 100 nm) puede penetrar en la córnea o la cutícula de la piel (el tamaño de partícula de la emulsión tradicional es superior a 200 nm difícil de penetrar) para el tratamiento de la inflamación ocular o el cáncer de piel.

Casos: después del tratamiento de la nanoleche de ciclosporina con un homogeneizador de microchorro, el tamaño de las partículas se redujo de 300 nm a 50 nm, y la biodisponibilidad del medicamento se multiplicó por cuatro después de la administración local en el ojo de conejo (en comparación con la emulsión ordinaria).

(4) nanopartículas lipídicas sólidas (sln) y nanocristales (por ejemplo, nanocristalinización API difícil de disolver)

Escenarios de aplicación: SLN es una Nanopartícula (tamaño de partícula de 50 a 500 nm) que envuelve el medicamento con lípidos sólidos (como ácido esteárico y triglicéridos) como portador para mejorar la disolución y la tasa de disolución de medicamentos insolubles (como itraconol e ibuprofeno); Los nanocristales, por su parte, preparan directamente APIS farmacéuticas (como medicamentos antitumorales) a nanocristales (tamaño de partícula inferior a 1000 nm) mediante trituración física, dependiendo del "efecto nanotamaño" para mejorar la biodisponibilidad.

El papel del homogeneizador de microchorro:

Control del tamaño de las partículas SLN: mezclar los lípidos fundidos con el medicamento y enfriarlos rápidamente para formar calostro, y luego refinarlos a 100 a 300 nm a través de un homogeneizador de microchorro para evitar partículas grandes (> 500 nm) producidas por el método tradicional de emulsión y enfriamiento;

Modificación de la superficie de nanocristales: los nanocristales tratados con microchorro (por ejemplo, el tamaño de las partículas de los nanocristales de Paclitaxel se reduce de 5 micras a 200 nm) pueden recubrir aún más el tensoactivo (por ejemplo, Polisorbato 80) para mejorar la hidrofilicidad y prolongar el tiempo de circulación sanguínea (evitando la eliminación rápida del sistema reticuloendotelial).

Casos: el tamaño de las partículas de Itraconazol SLN se estabilizó en 200 nm después de la optimización por un homogeneizador de microchorro, y el AUC (área bajo la curva de tiempo de medicación) aumentó seis veces después de la administración oral en ratas (en comparación con la suspensión gruesa).

IV. ventajas y desafíos de la aplicación del homogeneizador de microchorro

(1) Resumen de las ventajas básicas

Uniformidad y controlabilidad del tamaño de las partículas: a través de la regulación precisa de la presión (100 a 300 mpa), el número de ciclos (1 a 5) y la estructura de microcanales, se logra la personalización del tamaño de las partículas en el rango de 50 a 1000 nm para satisfacer las necesidades de apuntamiento de diferentes DDS (por ejemplo, el efecto EPR necesita menos de 200 nm y la Entrega celular necesita menos de 100 nm);

Compatibilidad multisistema: adecuado para la fase de agua, la fase de aceite, la fase mixta (como los lípidos, la nanoleche), compatible con el calor sensible (como las proteínas), la sensibilidad al oxígeno (como el arnm) y los medicamentos de alta viscosidad (como las soluciones de polímero);

Protección de la estabilidad estructural: el procesamiento no térmico (la energía proviene principalmente del corte mecánico y el aumento de la temperatura es inferior a 5 ° c) reduce la pérdida de actividad biológica (por ejemplo, la tasa de agregación de proteínas es inferior al 5% y la integridad de la membrana lipídica es superior al 90%);

Potencial a gran escala: el tipo de laboratorio (capacidad de procesamiento de 10 a 100 ml) y el tipo de producción (flujo continuo, capacidad de procesamiento de 1 a 100 l / h) están maduros y cumplen con los requisitos de producción GMP (como tuberías desechables para reducir la contaminación cruzada).

Ii) desafíos existentes y direcciones de mejora

Costo y mantenimiento del equipo: los homogeneizadores de microchorro (como el material de la cavidad de interacción de diamante) son caros (millones de yuanes), y los microcanales de diamante son fáciles de usar (necesitan ser reemplazados regularmente, el costo es de unos miles de veces);

Complejidad de la optimización de los parámetros del proceso: la presión óptima y el número de ciclos varían mucho entre los diferentes sistemas farmacéuticos (como los lípidos vs las nanopartículas de polímero), que deben optimizarse a través de un diseño experimental (como el sistema due);

Ampliar la uniformidad de la producción: desde pequeñas pruebas de laboratorio hasta la producción industrial de flujo continuo, es necesario resolver el problema de la uniformidad de la distribución de la velocidad de flujo de microcanal (evitar el sobreprocesamiento local o el tratamiento insuficiente) y la reproducibilidad entre lotes;

Adaptabilidad farmacéutica: puede ser necesario combinar otras técnicas (como el pretratamiento homogéneo a alta presión o el cribado de agentes tensoactivos) con ciertos fármacos de ultra baja solubilidad (como los compuestos de logp > 6) o preparaciones de alta concentración (> 200 mg / ml).

V. tendencias futuras de desarrollo y perspectivas de aplicación

I) integración tecnológica e innovación

Combinación de microfluídico y microchorro: mejorar aún más la controlabilidad estructural de los portadores de medicamentos (como los lípidos multicapa y las nanopartículas de cáscara nuclear) combinando el control preciso de fluidos de los chips microfluídicos (como la generación de gotas y la mezcla laminar);

Monitoreo en línea y control de retroalimentación: integrar la dispersión dinámica de la luz (dls), El medidor de tamaño de partícula láser y otros monitoreos en tiempo real de la distribución del tamaño de las partículas, y ajustar dinámicamente la presión y el número de ciclos a través del algoritmo de Ia para lograr una "preparación inteligente";

Desarrollo de procesos ecológicos: reducir el uso de disolventes orgánicos (como la sustitución de fases orgánicas por emulsión de agua en aceite en bolsa de agua (w / o / w), cumplir con los requisitos ambientales y de Seguridad.

(2) expansión del campo de aplicación

Biomedicina y terapia génica: preparación a gran escala de vacunas arnm, vectores de edición genética crispr - cas9, preparaciones auxiliares de terapia con células car - T (como activación de nanoentrega);

Atención médica personalizada: DDS personalizado para las necesidades específicas del paciente (como el programa de quimioterapia lipídica individualizada para pacientes oncológicos);

Nuevas vías de Administración: nanopreparaciones inhaladas (por ejemplo, Administración pulmonar para el asma), nanopegatinas transcutáneas (por ejemplo, entrega cutánea de insulina diabética), nanocápsulas orales (por ejemplo, medicamentos poco solubles que mejoran la biodisponibilidad).

VI. Conclusiones

El homogeneizador de microchorro pasaSinergia de múltiples campos físicos impulsada por microjet de alta presiónProporciona el soporte técnico central para la homogeneización del tamaño de las partículas, la estabilización estructural y la precisión funcional del sistema de entrega de medicamentos. Su amplia aplicación en nanopartículas, lípidos, nanoleche, nanocristales y otras preparaciones no solo resuelve los problemas de tamaño de partícula incontrolable, baja tasa de encapsulamiento y pérdida de actividad biológica de las técnicas de preparación tradicionales, sino que también promueve el rápido desarrollo de medicamentos biológicos, terapia génica y tratamiento médico personalizado. En el futuro, con la reducción de los costos de los equipos, la mejora de la inteligencia de los procesos y la integración con otras tecnologías, el homogeneizador de microchorro desempeñará un papel más crítico en el campo de la entrega de medicamentos y se convertirá en el "motor central" de la industrialización de preparaciones.