El objetivo tradicional del proceso de limpieza de la industria farmacéutica es eliminar o reducir los ingredientes farmacéuticos activos (api, Índice farmacéutico activo), degradables, accesorios, limpiadores residuales, etc., para garantizar la acción completa del medicamento y la seguridad del paciente.

A medida que se aplica el nuevo método del ciclo de vida a la verificación del proceso, la práctica tradicional de medir una sola API específica con métodos de especialización no es la mejor manera recomendada por la fda, porque los métodos tradicionales de especialización no pueden ayudar a los usuarios a comprender y dominar el proceso en profundidad. El análisis del carbono orgánico total (toc, total organic carbon) es un método no especializado para medir el contenido total de carbono en los residuos del proceso neutro del producto. El análisis toc puede proporcionar información de retroalimentación efectiva para evaluar continuamente el Estado de verificación del proceso de limpieza, por lo que se ajusta a las directrices de mejores prácticas de la fda.

Uno de los principales problemas clave del proceso de verificación limpia esCómo establecer límites estándar aceptables prácticos, alcanzables, confirmables y con base científica

Este artículo ofrece una visión generalCómo establecer límites estándar aceptables con el método de análisis toc，YHacer aceptables los límites estándarCumplir con el método del ciclo de vida de verificación limpia de la FDAdeLa mejor guía de operación

Uno de los muchos desafíos que enfrentan las plantas de producción al implementar el proceso de verificación de limpieza es que cada proceso de producción esUna especie. Hay muchos factores que afectan el proceso de limpieza, incluyendo materias primas, procesos, procedimientos de producción, tasa de operación, lote mínimo de producto (mbs, tamaño mínimo del lote), orden de pasos de operación, etc. Los procesos de limpieza y los métodos de medición de diferentes plantas de producción plantean diferentes grados de desafíos para la implementación de procesos de verificación de limpieza. Este artículo no explora los factores que afectan el proceso de limpieza, pero las plantas de producción deben comprender completamente estos factores antes de calcular los residuos máximos permitidos (mac, maximum allowable carryover) para la verificación de limpieza.

Cuando la planta de producción realiza la conversión del producto en la instalación de producción, primero debe determinar el residuo máximo permitido (mac) del producto en cuestión. Como su nombre indica, la conversión del producto se refiere a vaciar un producto (producto a) en el contenedor de producción y luego rellenar otro producto (producto b), como se muestra en la figura 1. El valor Mac indica la cantidad en la que el producto a puede existir de manera segura en el producto B sin ningún riesgo de Seguridad para el paciente.

Figura 1: conversión del producto a al producto b, es decir, la cantidad que el producto a puede transferir al producto B

Antes de calcular el mac, se deben determinar los valores de referencia clínica del producto en cuestión, que incluyen, entre otros: dosis terapéuticas diarias (tdd, therapiutic Daily dose), ingesta diaria permitida (adi, acceptable Daily intake), semiletalidad (ld50, lethal dose for 50%), exposición diaria permitida (pde, exposición diaria permitida). Puede buscar valores de referencia clínica en la literatura o en la red, como consultar "pubchem dsstox FDA maximum Daily dose database" (base de datos de dosis diarias máximas dsstox fdamdd)². No importa de dónde provenga el valor de referencia inicial que utilice en sus cálculos, debe haber una base científica estricta. El valor de referencia inicial utilizado en este artículo se deriva de dsstox fdamdd.

Solo el valor Mac no es suficiente para poner el equipo de limpieza en uso real. Después de determinar el valor mac, el valor debe convertirse en el límite real del producto (en ppm). Los límites del producto deben tener en cuenta el método de muestreo del valor mac.

Los límites de los productos especializados no se pueden utilizar directamente en métodos toc no exclusivos. Los límites de los productos especializados se pueden convertir en límites toc de acuerdo con el método de muestreo, que se multiplica por el porcentaje de masa relativa de carbono en la fórmula química del producto.

Si se han calculado previamente los límites del método de especialización, se pueden convertir los métodos de verificación de limpieza de especialización (como la clar, es decir, la Cromatografía líquida de alto rendimiento) en métodos no especializados (como el toc) con un porcentaje de carbono en la fórmula química del producto. Por ejemplo, si el límite API de la clar es de 10 ppm y el porcentaje de carbono es del 50%, el límite toc es de 5 ppm.

El ejemplo anterior calcula un valor Mac de adrenalina de 1,46 mg / DM en Diazepam con el valor de referencia clínica correcto.². Al realizar la verificación de limpieza con el método toc, se obtuvo un límite toc de adrenalina de 21,5 ppm en Diazepam basado en el valor Mac y el método de muestreo.

Según las últimas directrices prácticas de la fda, al realizar la verificación de limpieza,El método del ciclo de vida debe ser el mejor método.. La Ley del ciclo de vida requiere monitoreo continuo y actualización del diseño, calificación y confirmación del proceso de verificación de limpieza. Al elegir el método de análisis para evaluar la efectividad del proceso de verificación limpia, tenga en cuenta que el método de especialización para un ingrediente activo único específico (api) ya no es el mejor método recomendado por la fda, ya que el método de especialización no puede detectar cambios en la concentración de otros contaminantes no cuantificados.

Por su parte, los métodos no especializados (como el toc) son capaces de medir todos los contaminantes del proceso de limpieza en lugar de los ingredientes activos específicos, por lo que son el mejor método. Por ejemplo, contaminantes como degradación, accesorios y Detergentes residuales no pueden ser detectados por métodos especializados (por ejemplo, clar), pero pueden ser detectados por métodos no especializados (por ejemplo, toc).

Esta literatura de aplicación muestra que con los valores de referencia clínicos correctos se pueden calcular y demostrar fácilmente los límites estándar aceptables de toc para el proceso de verificación limpia. Esta literatura de aplicación y la Guía de la FDA de los Estados Unidos sobre el mejor método de verificación de limpieza enumeran muchas razones por las que la industria utiliza ampliamente el análisis toc para la verificación de limpieza hoy en día.

3. “Orientación sobre los aspectos de la validación de la limpieza en el sector farmacéuticoPlantas Ingredientes. Publicaciones APIC, APIC.cefic.org,

Período de la visita: 10 de septiembre de 2017