La calidad cristalina de las pequeñas moléculas de medicamentos determina directamente la pureza, estabilidad y biodisponibilidad de los medicamentos. la estación de trabajo de cristalización se ha convertido en el equipo central de la investigación y el desarrollo de la cristalización de medicamentos gracias a las ventajas de la automatización, el control preciso de la temperatura y la selección paralela multicanal. La configuración científica de parámetros como la proporción del sistema de disolvente, la tasa de enfriamiento y la intensidad de agitación es la clave para lograr productos cristalinos de "alta pureza, partículas grandes y morfología uniforme". A continuación, se combinan los principios de la termodinámica y la dinámica de la cristalización para desmontar las habilidades de configuración de cada parámetro y proporcionar directrices eficientes para la investigación y el desarrollo de medicamentos.

La proporción del sistema de disolventes es la base del cribado de cristalización, y el núcleo radica en el "control diferencial de la solubilidad" y el "control preciso de la saturación excesiva". De acuerdo con las características polares de las moléculas pequeñas del medicamento, se debe utilizar un diseño de sistema dual o múltiple de "buen disolvente + antisolvente": para las moléculas pequeñas con una fuerte polar (como grupos hidroxi y estructuras carboxílicas), el buen disolvente da prioridad a los disolventes polares como agua y metanol, y el antisolvente se combina con disolventes polares débiles como Acetato de dietilo y éter de aceite de piedra; Las moléculas pequeñas no polares usan Diclorometano y tolueno como buenos disolventes y n - hexano como antisolvente. La técnica de proporción sigue el principio de "exploración de gradiente + referencia de la curva de disolución", primero dibuja la curva de disolución a diferentes temperaturas a través de experimentos previos, determina la concentración saturada del medicamento en un buen disolvente, luego ajusta la proporción de antisolvente de acuerdo con el gradiente de 1: 1 a 1: 10, y la cantidad inicial de Adición de antisolvente se controla dentro del 20% del volumen total del sistema para evitar la aglomeración de microcristales causada por el aumento repentino de la saturación excesiva. Para las moléculas pequeñas difíciles de cristalizar, se puede introducir un cosolvente (como dmso) para aumentar la disolución, pero la cantidad debe ser ≤ 5% para evitar afectar la pureza cristalina.

La tasa de enfriamiento afecta directamente el proceso de cristalización y crecimiento, y es necesario combinar las características de cristalización del medicamento para "regular el gradiente". La función de control de temperatura precisa de la estación de trabajo de cristalización proporciona una garantía para la optimización de la velocidad. la técnica central es "lento primero y luego rápido" o "enfriamiento seccional": para moléculas pequeñas que son propensas a formar soluciones sobresaturadas, la velocidad de enfriamiento inicial se controla en 0,5 - 1 ° C / H y se mantiene durante 2 - 4 horas en un rango de temperatura cercana a la saturación (generalmente 5 - 10 ° C por debajo de la temperatura de saturación), promoviendo la generación uniforme de núcleos de cristal; Cuando hay un gran número de núcleos finos en el sistema, la tasa de enfriamiento aumenta a 2 - 5 ℃ / h para acelerar el crecimiento de los cristales. Para las moléculas pequeñas con una dinámica de cristalización lenta, es necesario adoptar la estrategia de "inducción a baja temperatura + calentamiento lento": primero reducir rápidamente el sistema a 0 - 5 ° C para inducir la formación de núcleos, y luego calentar lentamente a una tasa de 0,2 ° C / h para disolver los núcleos pequeños y crecer los núcleos grandes, mejorando La uniformidad de la cristalización. Se debe prestar especial atención a que la temperatura final de enfriamiento debe ser superior a 5 ° C por encima del punto de congelación del disolvente para evitar que el sistema se congele y destruya la forma cristalina.

La configuración de la intensidad de agitación requiere equilibrar la "eficiencia de transferencia de masa" y la "integridad cristalina" para evitar la rotura de cristales causada por la agitación excesiva. El módulo de agitación multicanal de la estación de trabajo de cristalización puede lograr un ajuste de parámetros independiente, siguiendo el principio de "agitación en tres etapas" en la técnica: la etapa de mezcla de disolventes adopta una alta velocidad de rotación (200 - 300rpm), lo que garantiza una mezcla uniforme de buen disolvente y antisolvente, para que las moléculas pequeñas del medicamento se disuelvan rápidamente; La etapa de enfriamiento y cristalización se reduce a la velocidad media (100 - 150 rpm), promoviendo la difusión de solutos a la superficie del núcleo a través de una agitación suave, acelerando el crecimiento del cristal y evitando la sedimentación y acumulación de cristales; En la etapa posterior de la cristalización, se reduce a una baja velocidad de rotación (50 - 80 rpm), lo que reduce la fricción de colisión entre los cristales y protege la morfología completa de los cristales. Para los sistemas de disolventes más pegajosos, es necesario aumentar adecuadamente la velocidad de agitación, pero no más de 350 RPM como máximo, que se puede combinar con la optimización del tipo de hoja (como el remo anclado en lugar del remo) para mejorar el efecto de mezcla del sistema.

Además, la optimización colaborativa de los parámetros no puede ser ignorada: cuando la proporción de antisolvente en el sistema de disolventes es alta, es necesario reducir la tasa de enfriamiento y la intensidad de agitación para evitar que la saturación excesiva se descontrole; Para los sistemas de alta viscosidad, se debe aumentar la velocidad de agitación mientras se ralentiza la tasa de enfriamiento y equilibrar el proceso de transferencia de masa y cristalización. La función de monitoreo en tiempo real de la estación de trabajo de cristalización puede ayudar a ajustar los parámetros, observar el Estado de crecimiento del cristal a través de un medidor de tamaño de partícula en línea, reducir la tasa de enfriamiento si hay demasiados microcristales y optimizar la intensidad de agitación si el tamaño del cristal es desigual.

El núcleo de la configuración de parámetros para el cribado de cristalización de moléculas pequeñas de medicamentos es "adaptación termodinámica + regulación dinámica", la proporción de disolvente determina la posibilidad de cristalización, y los parámetros de enfriamiento y agitación determinan la calidad de la cristalización. Se sugiere que con la ayuda de la función de selección automatizada de la estación de trabajo de cristalización, se diseñe un experimento ortogonal de múltiples factores para bloquear rápidamente la combinación de parámetros.