En el campo de la caracterización de nanopartículas,Tamaño de las partículas、concentraciónParámetros como el potencialDeterminación precisa deEs el elemento central para garantizar el éxito de la investigación y la Aplicación. Hemos compartido en detalle los artículos anteriores.「Parámetros comunes en la detección de nanopartículas "La adquisición precisa de estos parámetros no solo ayudará a analizar en profundidad las propiedades físico - químicas de los nanomateriales, sino que también ayudará a suBiomedicina, Ciencias de los materiales, ciencias ambientalesLa aplicación práctica en otros campos proporciona una base clave. Sin embargo,Precisión, fiabilidad, repetibilidad y reproducibilidad de los datos medidosNo basta con confiar en instrumentos y equipos avanzados en sí mismos, sino también garantizar el rendimiento y las especificaciones de funcionamiento de los instrumentos a través de un estricto proceso de verificación. Esto es3QCertificación..IQ, OQ y PQ(...)La importancia en la caracterización de las nanopartículas.

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Certificación 3qContenido y significado

Certificación 3q, es decir, confirmación de instalación (iq), confirmación de operación (oq) y confirmación de rendimiento (pq)Es un proceso de verificación de uso internacional diseñado para garantizar que los instrumentos de análisisCumplimiento de la instalación, estabilidad operativa y fiabilidad del rendimiento de mediciónEl proceso está claramente estipulado en el Código de gestión de calidad de la producción farmacéutica (gmp) y es ampliamente utilizado en muchos campos, como la medicina, los equipos médicos y la ciencia de materiales.^[1]. La certificación 3q proporciona un marco estandarizado para el uso y mantenimiento de instrumentos en áreas relacionadas con la biomedicina, asegurando que los instrumentos puedan proporcionar datos precisos y confiables de manera consistente en la instalación, operación y aplicación práctica.^[2].

En el campo de la caracterización de nanopartículas,La certificación 3q no solo regula la instalación y el funcionamiento de los instrumentos, sino que también garantiza la cientificidad y repetibilidad de los datos a través de un proceso de verificación sistemático.. Este artículo se interpretará en detalleEl contenido central de la certificación 3q y su implementación específica en la caracterización de nanopartículasContenidoExplorar cómo mejorar la fiabilidad de los instrumentos a través de un estricto sistema de verificación y ayudar al desarrollo de alta calidad de la nanociencia y las aplicaciones industriales.

Confirmación de la instalación (calidad de la instalación, iq)

El IQ es un proceso de inspección y verificación sistemática del proceso de instalación del instrumento de caracterización de nanopartículas.El objetivo es garantizar que la instalación del instrumento cumpla con los estándares de diseño del fabricante y los requisitos de uso del usuario a través de registros documentales e inspecciones prácticas. Esto incluye la revisión de documentos, la confirmación del entorno de instalación, la confirmación de los componentes del instrumento y otros contenidos.

• Revisión de documentos: compruebe si el Manual de instalación del instrumento, el Manual del usuario, el Manual de mantenimiento y otros documentos están completos. Verifique el nombre, el modelo, el número de serie y otra información básica del instrumento para asegurarse de que es consistente con la lista de compras. Confirme si el entorno de instalación del instrumento cumple con los requisitos de diseño, incluyendo temperatura, humedad, fuente de alimentación, etc.
• Confirmación del entorno de instalación: asegúrese de que las condiciones ambientales del lugar de instalación (como escape, control de temperatura y humedad, suministro de energía eléctrica, etc.) cumplan con los requisitos de funcionamiento del instrumento. Comprobar si la seguridad eléctrica, la seguridad mecánica y la seguridad ambiental del instrumento cumplen con las normas pertinentes.
• Confirmación de los componentes del instrumento: verifique si todos los componentes del instrumento están correctamente instalados y si la conexión es sólida. Confirme si la calibración y puesta en marcha del instrumento se ha completado y si todas las funciones son normales.

A través del coeficiente intelectual, se garantiza que el instrumento se instale correctamente de acuerdo con los pasos básicos de los estándares de diseño, proporcionando las condiciones previas para la confirmación posterior de la operación y la confirmación del rendimiento.

Confirmación de la operación (calidad operativa, oq)

Oq se refiere al proceso de verificar, una vez completado el iq, si el equipo y el instrumento pueden funcionar correctamente dentro del rango de operación prescrito (generalmente en condiciones de funcionamiento sin carga o simuladas) y asegurarse de que sus parámetros funcionales y de rendimiento se ajustan a los indicadores técnicos preestablecidos por el fabricante.El objetivo central de oq es confirmar si las funciones del instrumento cumplen con los requisitos de diseño y verificar su estabilidad y consistencia en condiciones de funcionamiento estándar.

Sin embargo, solo a través de oq no se puede garantizar una medición confiable del instrumento en condiciones experimentales reales, lo que conduce a la necesidad de pq.

Confirmación del rendimiento (calidad del rendimiento, pq)

Después de completar con éxito el oq, se determinó que el instrumento podía funcionar de manera estable dentro del rango de operación prescrito y tenía la capacidad de realizar tareas de medición. YPq, por su parte, es un proceso para verificar si el instrumento puede lograr el rendimiento deseado en las condiciones reales de uso, con el objetivo de garantizar que el instrumento pueda proporcionar resultados de medición precisos de manera continua y estable en las condiciones experimentales reales y el proceso tecnológico.

En el trabajo diario de verificación, oq y pq a menudo se confunden fácilmente. Para facilitar la comparación, utilizamos la siguiente tabla para resumir las diferencias entre los dos uno por uno.

No es difícil entender por la tabla anterior que el objetivo principal de pq es probar el rendimiento del equipo en condiciones reales de producción para garantizar que el equipo pueda cumplir con los estándares de rendimiento establecidos de manera estable y cumplir con los requisitos de producción del producto. La certificación pq es un paso clave en el proceso de verificación del equipo, y su importancia se refleja en los siguientes aspectos: 1. reducir el riesgo: a través de pq, garantizar el funcionamiento seguro y confiable del equipo en la aplicación práctica y reducir el riesgo de calidad; 2. cumplimiento: cumplir con las regulaciones internacionales y las normas de la industria, como GMP (código de gestión de calidad de la producción farmacéutica), ISO 13485, etc., para mejorar el cumplimiento de las empresas; 3. mejorar la calidad: verificar la función y el rendimiento del equipo y garantizar que el proceso de producción cumpla con los requisitos esperados, mejorando así la calidad del producto.Para los instrumentos y equipos, por lo general, el IQ y el oq pueden ser proporcionados por el proveedor de equipos en forma de servicio de producto, mientras que el pq debe ser realizado por el usuario del equipo o la unidad de aplicación en principio con una muestra real de acuerdo con el proceso real.

El equipo de detección de nanopartículas pertenece a un instrumento de medición de precisión, y los datos de prueba están relacionados con una serie de trabajos de investigación científica y producción posteriores. A través de una certificación rigurosa de pq, la capacidad de detección del instrumento se puede determinar básicamente, lo que tiene una importancia orientadora importante para Cómo ver correctamente los datos de prueba del instrumento en el futuro. ¿Para los instrumentos de caracterización de precisión, ¿ qué aspectos de la verificación experimental incluye la certificación pq? A continuación, exploraremos en profundidad los experimentos clave en la certificación pq y su impacto en la calidad de los datos.

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Relacionado conVerificación pqParámetros clave

Precisión (precisión)

En pq,La precisión esSe refiere a los resultados de la medición del instrumento..Valor medido)Y el valor real()Verdaderoen value(...)O valor de referencia()AceptadorEferenciaen value(...)El grado de cercanía entre ellos.Según el último "ICH Validación de los procedimientos analíticos Q2(R)2(...) "La definición de la Guía de verificación del método de análisis refleja la precisión del método de medición" cerca del valor real ", evalúa la corrección de los resultados de la medición del instrumento y es uno de los indicadores más centrales para evaluar el rendimiento del instrumento.

En la caracterización de las nanopartículas, la precisión suele pasar por la mediciónSustancias de referencia estándar (certified Reference materials, crm) o con otros métodos(por ejemplo, la microscopía electrónica de transmisión (tem) detecta el tamaño de las partículas) para evaluar. En otras palabras, la precisión refleja si la desviación de los datos obtenidos por el instrumento a la hora de determinar los parámetros objetivo, como el tamaño de las partículas, la concentración o el potencial Zeta de las nanopartículas, está dentro de un rango aceptable. La precisión se puede utilizar en experimentos químicos analíticos y biomédicosTasa de recuperación (recuperación)Este parámetro se evalúa. Indica la proporción de análisis objetivo obtenidos o detectados con éxito de la muestra durante el experimento. La fórmula de cálculo es:

Idealmente, la tasa de recuperación debería acercarse al 100%, lo que significa que el método experimental puede extraer o detectar el analito objetivo. El grado en que la tasa de recuperación se desvía del 100% refleja el error sistemático (bias) del método experimental. En aplicaciones prácticas, el rango aceptable de recuperación generalmente se determina de acuerdo con las necesidades experimentales y los estándares de la industria. Por ejemplo, en el análisis biológico, la tasa de recuperación generalmente requiere entre el 80% y el 120%.^[6].

Además de lo anterior a través de crm, etc.Comparación de materiales de referencia..Comparación de materiales de referencia)Además del método, la evaluación de la precisión a menudo se utiliza.Experimento de etiquetado (spiking study)- - Añadir artificialmente una cantidad conocida de un analito (es decir, un estándar interno, comúnmente un crm) a una muestra de prueba en una matriz (matriz) que no contenga la sustancia o enriquecerla en la muestra de prueba, y luego medirla utilizando el método de análisis a verificar, y comparar la desviación entre el resultado de la medición y la cantidad teórica añadida (o el valor teórico de la adición de un estándar interno) (si la desviación de la tasa de recuperación es demasiado grande, puede indicar que la composición de la matriz interfiere con la medición y necesita optimizar el método o corregir el efecto de la matriz); O evaluar la precisión de la detección (de este método o dispositivo) de componentes distintos del estándar interno en muestras mixtas evaluando muestras sin etiqueta y muestras después de la etiqueta / enriquecimiento, respectivamente.

Además, cuando no se pueden obtener todos los componentes relevantes para construir una matriz coincidente para el experimento de etiquetado, los investigadores también pueden usarMétodo de cuadratura..Ortogonalprocedimientos,Se refiere al uso de un método de análisis independiente diferente del principio del método principal para medir la misma muestra y verificar la fiabilidad del método principal comparando los resultados.(...)Para verificar la precisión de los principales métodos de medición.

Precisión..Precisión(...)

La precisión se refiere a la medición repetida en las mismas condiciones experimentales.Un conjunto de datos en la misma muestraIntertemporalDiscretizaciónGrado, es decir, coherencia de los resultados de las mediciones.La precisión mide la repetibilidad y reproducibilidad del método, no la precisión de los datos. Tomemos como ejemplo el tiro al blanco (abajo): cuanto mayor sea la precisión, menor será la volatilidad del método y más estable será el resultado de la medición, pero no necesariamente preciso (cerca del ojo de buey); Del mismo modo, los datos con alta precisión no son necesariamente estables, y la reproducibilidad de los datos de detección no es necesariamente alta. La precisión y la precisión se pueden evaluar de forma independiente o combinada, pero cada uno requiere criterios de aceptación predeterminados.

Según Ich Q2 (r2), la precisión se puede dividir en las siguientes tres categorías:

• Repetibilidad()Repetibilidad(...)Precisión de los resultados de las mediciones repetidas en un corto período de tiempo en el mismo laboratorio, el mismo operador, el mismo instrumento y las mismas condiciones. Tomando como ejemplo la detección de la concentración de partículas, se recomienda (a) establecer al menos 9 pruebas, es decir, 3 concentraciones diferentes, cada una de las cuales se repite 3 veces; O (b) repetir la prueba al menos seis veces para evaluar la repetibilidad de una concentración fija de prueba.
• Precisión intermedia: precisión obtenida por las mediciones realizadas en el mismo laboratorio, pero en diferentes operadores, en diferentes momentos o en diferentes condiciones instrumentales. El alcance específico del experimento de verificación debe ser determinado por el verificador de acuerdo con el escenario de aplicación real. En otras palabras, no es necesario probar cada variable por separado en todos los casos, ni necesariamente todas las variables en su totalidad, sino evaluar los factores aleatorios que pueden afectar la precisión de la medición en función de las necesidades reales y verificar el diseño experimental en función del desarrollo de la producción y la evaluación del riesgo. Según los diferentes factores de evaluación y el diseño experimental, la precisión intermedia incluye la precisión diurna (diferentes fechas de prueba), la precisión entre salas (diferentes condiciones ambientales: cambios de temperatura y humedad, vibraciones, flujo de aire, etc.), la precisión del personal (diferentes operadores), la precisión entre equipos (diferentes instrumentos o diferentes lotes de instrumentos), la precisión entre lotes / dentro de lotes (muestras entre lotes o dentro del mismo lote), etc.
• Reproducibilidad: en diferentes laboratorios o en diferentes entornos, diferentes personas utilizan el mismo método para medir la precisión de los resultados obtenidos. En la mayoría de los casos, los reguladores (como la fda, la ema) generalmente no obligan a presentar datos de pruebas de reproducibilidad, pero en los siguientes casos, todavía es necesario considerar este tipo de pruebas: (a) métodos de análisis estandarizados (por ejemplo, para incluir un método de prueba en la farmacopea). B) uso común de varios laboratorios (por ejemplo, cuando los laboratorios interregionales o interinstitucionales utilizan el mismo método).

En la caracterización de nanopartículas, la precisión también es uno de los indicadores básicos para evaluar el rendimiento del equipo. Los instrumentos de alta precisión son esenciales para garantizar la fiabilidad de los datos experimentales. Por ejemplo, la verificación de precisión del tamaño de las partículas suele evaluar la precisión del instrumento midiendo repetidamente la misma muestra estándar de CRM (como las microesferas estándar de tamaño de nanopartículas trazables) y calculando la desviación estándar de los resultados de la medición (desviación estándar, sd) o el coeficiente de variación (valor cvs).

Coeficiente de variación (coefección de la variación, cvs)Es un indicador estadístico que mide la dispersión de los datos.Expresado como la proporción de la desviación estándar de los datos respecto a la media(por lo tanto, a veces también se llama desviación estándar relativa, rsd), que puede comparar intuitivamente la estabilidad de diferentes instrumentos o diferentes condiciones de medición. Es un indicador adimensional, generalmente expresado en porcentaje. Cuanto menor sea el valor de CVS y menor sea el grado de dispersión, mejor será la repetibilidad y estabilidad de los resultados de la medición y mayor será la precisión. La fórmula de cálculo del coeficiente de variación es:

Entre ellos, Sigma es la desviación estándar (sd) y Mu es el promedio de los datos de medición.

Alcance de la detección (rango)

El rango de detección se refiere al rango efectivo en el que un método de análisis puede ser adecuado para la detección de muestras bajo la premisa de garantizar que la precisión, precisión y lineal cumplan con los requisitos.

Límite de detección (lod) y límite cuantitativo (loq)

• LOD:El método de análisis o el instrumento pueden detectar de manera confiable la cantidad de presencia del objeto objetivo (tamaño de partícula, concentración, potencial, etc.), pero no requieren que la señal se pueda cuantificar con precisión. El Lod representa el límite inferior de sensibilidad del método de detección y, al mismo tiempo, es crucial para el análisis de trazas.

• LOQ:Se puede medir cuantitativamente el límite inferior del rango de detección del analito. Los métodos o instrumentos de análisis puedenConfiable y precisoLos valores cuantitativos (tamaño de partícula, concentración, potencial, etc.) del objeto objetivo de medición requieren suficiente precisión y precisión. Al establecer el loq, es necesario cumplir con el cvs% ≤ 10% (o requisitos más estrictos).

Los artículos anteriores de este número aclaran en detalle la importancia e importancia de los límites de detección en el campo de la caracterización de partículas en el campo biofarmacéutico. para más detalles, consulte"Caracterización de partículas de la superficie lod".

Intervalo lineal (rango lineal)

Lineal se refiere a la capacidad del método de análisis para mostrar una relación lineal entre la señal de detección (valor de respuesta) y la concentración o cantidad de la sustancia medida dentro de un rango de concentración específico.En resumen, cuando la concentración de la muestra o el número de partículas cambian dentro de un cierto rango, los resultados de la medición deben cambiar proporcionalmente. Los buenos métodos lineales tienen un coeficiente de correlación lineal más alto (coeficiente de correlación, R²y R)²Cuanto más cerca de 1, mejor es la relación lineal. R de un conjunto habitual de datos²≥ 0,8 se considera relevante; Y para garantizar la fiabilidad de los datos, a menudo se requiere R²≥ 0,99 (o con referencia a estándares industriales específicos).

Intervalo lineal (intervalo lineal o linearRegión) se refiere al rango máximo en el que el método de detección mantiene una relación lineal dentro de un rango específico de concentración o número de partículas.Por debajo del límite inferior del rango lineal, la señal puede estar por debajo del Lod del instrumento y no se puede detectar de manera confiable; Por encima del límite superior del rango lineal, puede haber saturación de la señal, el instrumento no puede responder correctamente o un efecto no lineal. En el proceso pq, también es necesario verificar el intervalo lineal del método de análisis o instrumento, generalmente utilizando los siguientes métodos experimentales:

• Método de curva estándar:Se miden con muestras estándar de diferentes concentraciones o cantidades de partículas y se dibujan curvas estándar. Los pasos experimentales específicos son los siguientes:

1. Preparar una serie de muestras estándar de diferentes concentraciones, que pueden ser microesferas estándar con concentraciones nominales teóricas u otras muestras reales con concentraciones conocidas. Los diferentes ajustes de concentración suelen prepararse diluyendo continuamente o multiplicando la muestra inicial. (ich recomienda una distribución adecuada de al menos cinco concentraciones en todo el rango^[2]...)

2. Cada muestra se mide por separado utilizando el método a medir, registrando la señal de detección (como absorción, intensidad de fluorescencia, área de pico, etc.) o el valor cuantitativo (valoración directa de la concentración, etc.).

3. Dibuja un mapa de dispersión de la señal / cantidad de detección (y) y la concentración esperada (x).

4. Ajustar la línea recta a través del análisis de regresión lineal y calcular la pendiente (k), la interceptación (b) y el coeficiente de correlación (r)²).

5. SegúnR²Y el estándar de verificación de la tasa de recuperación (generalmente requiere una desviación de menos de ± 10%) para determinar el rango lineal.

• Método de regresión lineal:Si se desconoce la concentración de la muestra a medir,Por su parte, se aplica el método de curva estándar anterior diluyendo continuamente (o diluyendo desde la relación múltiple del líquido original) 4 - 5 gradientes de concentración con el mismo sistema de líquido amortiguador con la concentración más alta del líquido original de la muestra.La diferencia es ajustar la concentración esperada a la cuenta atrás del múltiplo de dilución de la muestra de cada gradiente de concentración (1 / n Dilution factor).Dibuja la línea recta de ajuste de regresión lineal entre la medición de la concentración (o la media de la concentración en cada punto del gradiente) y la relación de dilución correspondiente, y evalúaR²(la siguiente imagen).Este método es uno de los métodos más utilizados en la verificación analítica.

La concentración de muestras de microesferas estándar mixtas NIST es lineal

• Método de recuperación spiked (método de recuperación spiked): similar a en la verificación de precisiónExperimento estándar,Los pasos de análisis son los siguientes:

1. Se añadieron concentraciones conocidas de analistas objetivo a la matriz en blanco para preparar una serie de muestras estándar.

2. Las muestras estándar se miden utilizando el método a medir, se registran las señales de detección o las cantidades directas y se calcula la tasa de recuperación.

3. El intervalo lineal se determina en función de la tasa de recuperación (que suele requerir entre el 80% y el 120%) y los resultados del análisis de regresión lineal.^[6].

Cabe señalar que,Hay una cierta diferencia entre el rango lineal y el rango de detección.:

Por ejemplo, un instrumento puede detectar una concentración de 10⁶-10⁹Nanopartículas de partículas / ML (rango de detección), pero solo 2 × 10⁸- 8 × 10⁸ Se mantiene una relación lineal estricta entre las Partes / ML (intervalo lineal). El intervalo lineal suele comenzar con loq hasta la concentración máxima o el final del tamaño de las partículas en la que la respuesta del instrumento ya no es lineal. En la aplicación práctica, el límite de detección y el intervalo lineal determinan conjuntamente el alcance de medición y la aplicabilidad del equipo de análisis de nanopartículas. Un límite de detección más bajo y un rango lineal más amplio significan que el instrumento puede proporcionar resultados de medición confiables en un rango más amplio de concentración y tamaño de partícula.

Atributos especializados..Especificaciones/.Selectividad(...)

La especialidad es si el método de análisis puede evitar la interferencia de otras sustancias al determinar el objetivo, identificando o cuantificando con precisión el objetivo.La verificación de atributos especiales es a menudo uno de los primeros contenidos de verificación a considerar en la verificación de métodos de análisis, que se trata de si se ha elegido el método de detección aplicable. La verificación de la solidez de la caracterización de las nanopartículas a menudo se utilizaExperimento estándarEl método para realizar la prueba de interferencia:

1. Incorporar una cierta cantidad de muestras o impurezas no sensibles al método actual en la matriz de muestras a probar, como muestras que no se aplican al método de detección o muestras de interferencia fuera del alcance de la detección. Al comparar los cambios de datos antes y después de agregar la muestra de interferencia, se verifica si la incorporación afecta los resultados de la prueba. Por ejemplo, un dispositivo tiene un rango de detección de 50 - 200 nm, agregando microesferas estándar o soluciones de partículas proteicas con un tamaño de partícula conocido más pequeño (20 - 30 nm) a la muestra a medir, detectando el tamaño de partícula y la concentración de muestras con y sin aditivos, respectivamente, para juzgar si el dispositivo es adecuado para la caracterización de tales muestras.

2. Al agregar una cantidad conocida de estándar interno a la muestra a medir, mientras se mide la muestra a medir, se evalúa si la respuesta de detección del equipo a la sustancia estándar cumple con las expectativas teóricas y se verifica si la medición de distribución después de la mezcla de partículas de diferentes tamaños es precisa. Por ejemplo, la adición de un patrón interno de microesferas de CRM con un tamaño de partícula igual (la misma concentración de partículas) de 150 nm a una muestra de exosomas (generalmente el rango de tamaño de partícula es de 30 - 150 nm) detecta cambios en el tamaño y la concentración de las muestras después de la adición del patrón interno en comparación Con antes de la adición. Si se puede detectar la señal estándar interna correspondiente, mientras que el tamaño promedio de las partículas de la mezcla después de la adición del estándar coincide con el tamaño promedio teórico de las partículas (la tasa de recuperación está dentro del rango aceptado) y el valor de concentración no cambia, se puede juzgar que el método de detección tiene atributos especiales para la muestra de exocrina. Este experimento es especialmente adecuado para evaluar la capacidad de detección de los instrumentos en muestras del sistema polisperse.

Además, los experimentos especializados también se pueden comparar utilizando el método ortogonal (otro método con diferentes principios de medición pero completamente verificado). Al mismo tiempo, si los principios de la propia tecnología de análisis pueden garantizar una alta especificidad, no se necesita una verificación experimental adicional, solo un apoyo teórico razonable.^[2].

Solidez()Robustez(...)

Solidez(también conocido como durabilidad)Se refiere a los cambios en las condiciones experimentales a pequeña escala del método de análisis.(como temperatura, ph, concentración de reactivos, etc.)Bajo, todavía se puede mantener la estabilidad y fiabilidad de los resultados de la determinación..Mide la tolerancia del método a fluctuaciones ambientales leves. Además, las pruebas de solidez pueden utilizarse para evaluar la preparación de muestras y la estabilidad de los reactivos, asegurando que los datos no se vean afectados durante todo el experimento por los cambios en estos factores. En términos generales, es evaluar con antelación la "capacidad antiinterferencia" del método de detección para garantizar que también funcione correctamente en condiciones experimentales reales (condiciones no ideales). Los resultados de las pruebas de solidez se pueden presentar como datos de referencia en la fase de desarrollo del método o cuando lo soliciten los reguladores.

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Conclusión

Estos parámetros y experimentos analizados anteriormente no solo implican la adaptabilidad del instrumento en diferentes condiciones de muestra, sino que también cubren indicadores básicos como la precisión, repetibilidad y estabilidad a largo plazo de los datos. Solo a través de estas estrictas verificaciones se puede garantizar que el instrumento proporcione garantías de medición estandarizadas y soporte de datos confiable en el entorno real de investigación científica y producción, y proporcionar una base científica para que los investigadores interpreten correctamente los resultados de las pruebas.

Referencias:

1. Administración Estatal de supervisión y administración del mercado. (2020). Normas de gestión de la calidad de la producción farmacéutica (gmp).

Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH). (2023). Validación de los procedimientos analíticos Q2(R2).

Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). (2011). Validación de procesos: Principios y prácticas generales.

Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH). ICH Q7: Guía de buenas prácticas de fabricación para ingredientes farmacéuticos activos. 2016.

CAPÍTULO GENERAL <1058>: Calificación de instrumentos analíticos. Farmacopea de los Estados Unidos, 2023.

Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Guía de validación de métodos bioanalíticos para la industria[S]. 2018.

7. Farmacopea de China edición 2020 - Principios rectores para la verificación de métodos de análisis 9101