Prólogo

Células inhibidoras de origen medular..MDSCs) son neutrófilos y monocitos activados patológicamente y tienen una fuerte actividad inmunosupresora. Están relacionados con la regulación de la respuesta inmune en muchas condiciones patológicas y están estrechamente relacionados con los malos resultados clínicos del cáncer. Hay importantes diferencias entre los mdscs y los neutrófilos y monocitos típicos, y los últimos estudios describen algunas de las nuevas características de los mdscs en términos genómicos y metabólicos que dan forma a funciones específicas de los mdscs y ayudan a los tratamientos dirigidos basados en estas células, especialmente en el cáncer y las enfermedades autoinmunes. La función de los primeros mdscs empeora la enfermedad, mientras que los segundos mdscs pueden limitar la gravedad de la enfermedad.

Definición y características básicas de los mdscs

Hay dos categorías principales de mdscs en humanos y ratones, que se clasifican por líneas de mitocondrios y líneas de monocitos, respectivamente, según su origen, es decir, mdscs de mitocondrios / células nucleares multiformes..PMN-MDSCs) y monocitos mdscs..M-MDSCs). Además, un pequeño grupo de células precursoras medulares con características de células madre mesenquimales de médula ósea fue descubierto en humanos y bautizado como "células madre mesenquimales de médula ósea temprana". Este Grupo de células tiene una potente función inmunosupresora y está compuesto principalmente por células progenitoras medulares y células precursoras, lo que representa menos del 5% del total de mdscs.

El estado patológico de la activación inmune es una característica común de la aparición de mdscs, y la activación típica de las células de la médula ósea es una respuesta a patógenos y lesiones tisulares, principalmente a través de patrones moleculares relacionados con el riesgo..DAMPs), patrones moleculares relacionados con patógenos..PAMPs) y receptores similares al toll..TLR) activado para conducir. Por el contrario, la activación patológica se debe a la estimulación continua de las células medulares debido a la persistencia de factores de crecimiento mieloide y señales inflamatorias en entornos con cáncer, infecciones crónicas o inflamación y enfermedades autoinmunes. Ejemplos de tales señales de activación incluyen citocinas y diversos factores de crecimiento, como GM - csf, M - csf, IL - 6, IL - 1beta, señalización de adenosina o retículo endoplásmico..ER) señales de estrés.

En los últimos años, el receptor de LPL oxidativo tipo Lectina 1..LOX1) se ha convertido en un marcador específico de PMN - mdscs humanos, que se puede utilizar para identificar estas células en la sangre de pacientes oncológicos y tumores. Además, al detectar la expresión del MHC ii, se pueden distinguir los M - mdscs de los monocitos de sangre periférica, además de que las nuevas moléculas descubiertas recientemente pueden ayudar a describir más a fondo estas poblaciones celulares.

Las principales características de los mdscs son su capacidad para inhibir la respuesta inmune, incluida la muerte por células t, células B y natural..NK) respuesta inmune mediada por células. M - mdscs y PMN - mdscs tienen propiedades bioquímicas clave que inhiben la respuesta inmune, incluyendo el factor de activación de señalización y transcripción 3..STAT3) Regulación de la expresión, inducción del estrés del retículo endoplásmico, expresión de arginasa 1 y expresión de s100a8 / a9.

También tienenLas características pueden afectar su capacidad para regular diferentes aspectos de la respuesta inmune. Por ejemplo, PMN - mdscs prioriza el uso de especies reactivas de oxígeno..ROS), peroxinitrito, arginasa 1 y pge2..PGE2) para mediar la inmunosupresión, mientras que M - mdscs utiliza óxido nítrico..NO), citocinas inmunoinhibidoras..Como IL - 10 y TGF - beta) y las moléculas inmunomoduladoras..Como PD - L1) expresión.

Características del perfil de Transcripción genética de los mdscs tumorales

PMLos N - mdscs tienen diferentes características de transcripción en comparación con los neutrófilos.En concreto, PMN - mdscs mostró una alta expresión de genes relacionados con el ciclo celular, la autofagia, la señalización de la Proteína G y la vía creb.Los neutrófilos muestran una alta expresión de genes relacionados con la señal NF - Kappa B a través de las vías cd40, IL - 1, IL - 6, TLR y tnf, así como la señal del receptor linfotoxina - beta.

Los M - mdscs y los monocitos también tienen diferentes características de transcripción. M - mdscs muestra varios reguladores genéticos relacionados con la función de los neutrófilos, incluido el receptor de quimioquina CXC 1..CXCR1). Hay una gran superposición de características genéticas entre PMN - mdscs y M - mdscs, lo que indica que tanto los neutrófilos como los monocitos pueden obtener características inmunosupresoras similares.

El cd84 fue identificado como un marcador de mdscs en el tumor. Cd84 se expresa en niveles altos en PMN - mdscs aislados del tumor primario y el bazo, y los mdscs altamente expresados de cd84 muestran un aumento de la inhibición de las células T y la generación de especies reactivas de oxígeno. En resumen, los mdscs tienenSe caracteriza por la expresión de vías antiinflamatorias e inmunosupresoras. Distinguir entre mdscs y monocitos y neutrófilos tradicionales es crucial para diseñar terapias efectivas contra mdscs.

Características metabólicas de los mdscs tumorales

La reprogramación metabólica es uno de los marcadores tumorales.Las células tumorales reprograman su metabolismo para mantener altas necesidades energéticas, apoyando así una rápida proliferación, supervivencia y diferenciación.La competencia de nutrientes y oxígeno en el microambiente tumoral obliga a las células inmunes a adaptarse a su metabolismo.Mdscs a través de la selecciónDeVías metabólicas para percibir el entorno y responder para mantener su función inhibidora y promotora del tumor.

Metabolismo lipídico de los mdscs

Actualmente hay evidencia suficiente de alteraciones en el metabolismo lipídico de los mdscs, que juegan un papel clave en su diferenciación y función.

La ingesta lipídica mediada por la regulación al alza del receptor carroñero cd36 favorece la transición de la glicólisis a la oxidación de ácidos grasos..La FAO), como principal fuente de energía del mdsc relacionado con tumores. La ausencia de cd36 o la inhibición de la FAO afectan la función inhibidora de los mdscs, retrasan el crecimiento tumoral y mejoran la eficacia de la quimioterapia y la inmunoterapia.

En los últimos años, la proteína de transferencia de ácidos grasos 2..FATP2) se considera un regulador de la función inhibidora de PMN - mdscs. El fatp2 es responsable de la ingesta de ácido araquidónico y la posterior síntesis de pge2. La inhibición de fatp2 elimina la función inhibidora de PMN - mdscs y mejora la eficacia de la inmunoterapia oncológica.

Metabolismo de la glucosa en mdscs

Los mdscs mostraron un aumento de la glucólisis, la vía del ácido fosfórico de pentosa y la circulación del ácido tricarboxilico durante la diferenciación y activación. El aumento de la vía de la glicólisis bloquea la apoptosis mediada por ROS a través de la actividad antioxidante del ácido fosfoenolpirúvico, un producto intermedio de la glicólisis, protegiendo así a los mdscs de la apoptosis y promoviendo su supervivencia.

En condiciones de hipoxia, el factor de inducción de hipoxia 1 alfa..HIF1αLa activación induce la transformación del mdsc de la Fosforilación oxidativa a la glucólisis. Hif1 alfa es un regulador clave de la diferenciación y función de los mdscs en el microambiente tumoral. Hif1 Alfa promueve la diferenciación de M - mdscs en macrófagos relacionados con tumores a través de mecanismos involucrados en la regulación a la baja de la actividad de la tirosina cd45 y la actividad stat3.

Metabolismo de aminoácidos de los mdscs

Los mdscs utilizan la eliminación de metabolitos esenciales como arginina, triptófano y Cisteína del microambiente para regular la función de las células T. La disminución de la Arginina a través de la regulación de la arginasa 1 es uno de los mecanismos de inhibición de las células T de los mdscs. El Catabolismo de Arginina a través de nos2 es otro mecanismo inhibidor clave de los mdscs, y su peroxinitrito liberado puede inducir la apoptosis de las células T e inhibir la función y migración de las células T. El metabolismo del triptófano dependiente de ido es otra vía por la que los mdscs inhiben la respuesta inmune. Los mdscs reducen los niveles de triptófano en el entorno externo induciendo a ido, que descompone este aminoácido esencial en N - formil canina.

Aplicación de mdscs en el tratamiento dirigido de tumores

Aunque las células madre mesenquimales de la médula ósea tienen una corta vida útil en los tejidos, se reclutan constantemente en sitios inflamatorios crónicos, lo que les permite tener efectos duraderos en estos sitios.Sin embargo, debido a su corta vida en los tejidos, la activación patológica de estas células en los tejidos es difícil de revertir.Por lo tanto, un tratamiento eficaz puede apuntar al tratamiento bloqueando la diferenciación de los mdscs, inhibiendo su migración a los tejidos afectados o controlando el microambiente tisular.

Recaudación que afecta a los mdscs

La migración de neutrófilos y PMN - mdscs a tumores está impulsada principalmente por el receptor de quimioquinas cxcr2. El bloqueo de la captación de PMN - mdsc al tumor mediante la eliminación genética de cxcr2 o con inhibidores de cxcr2 de moléculas pequeñas puede mejorar el pronóstico del sarcoma metastásico y aumentar la eficacia del tratamiento antipd - 1 en tumores establecidos.

Eliminar mdscs

Los mdscs son células de corta vida que se reemplazan y liberan constantemente en la circulación sanguínea. El agotamiento de las células con altas tasas de renovación puede ser un desafío, pero hay varias maneras de proporcionar resultados alentadores. Los fármacos de quimioterapia, como el 5 - fluorouracilo, el carboplatino, el Paclitaxel o la gemcitabina, pueden reducir la cantidad de mdscs circulantes y promover una respuesta inmune antitumoral más potente, pero estos fármacos no son específicos para mdscs y afectan a todas las células que proliferan rápidamente, incluidas las células T antitumorales.

Un método más refinado es identificar el cd33 con anticuerpos, un marcador que se expresa en la superficie de las células medulares humanas. En ensayos clínicos de fase ii, con toxinas..ozogamicina) monoclonal acopladoAnticuerpos contra el cd33()gemtuzumab) muestra un buen efecto de eliminación de mdscs que expresan cd33.

El reconocimiento del cd33 se ha utilizado para los receptores de destrucción Triplete cd16 e il - 15 en tumores malignos hematológicos..Trike). Esta molécula..El GTB-3550) entrelazar cd33 y cd16 expresados por células nk, induciendo la Citotoxicidad y proliferación de adcc y células nk. AunqueEl GTB-3550Se ha demostrado que el mdsc reduce la inhibición de las células NK mediada por tigit, pero la ausencia de mdscs dependientes del adcc puede ser otro posible mecanismo de Acción.

La activación del estrés del retículo endoplásmico es característica de los mdscs, lo que los distingue de los monocitos y los neutrófilos. La activación de la vía de estrés del retículo endoplásmico induce dr5 en el mdscUn receptor de Trail) al alza, apuntar a esta molécula puede inducir rápidamente la apoptosis de mdsc. Un anticuerpo agonista dr5DS-8273aTambién se probaron en ensayos clínicos de fase I. Este tratamiento es bien tolerado y induce una reducción selectiva de los mdscs en diferentes tipos de pacientes con cáncer avanzado, lo que se asocia con un aumento de la supervivencia libre de progresión.

Receptores X del hígado..LXR) tiene un impacto significativo en la supervivencia del mdsc. La activación de lxr puede inducir la apoptosis de mdscs en ratones portadores de tumores a través de la señalización de la Apolipoproteína e (apoe), reduciendo así significativamente el número de mdscs. Los modelos oncológicos preclínicos responden bien a dos agonistas lxr:Gw3956 y rgx - 104. rgx - 104 está actualmente en fase I de ensayos clínicos y los resultados preliminares muestran que el medicamento promueve la activación de las células T y puede reducir eficazmente la cantidad de PMN - mdsc y M - mdsc en circulación.

Reprogramación de mdscs

Bloquear la función inmunosupresora del mdsc puede mejorar la respuesta inmune antitumoral. Los primeros estudios han demostrado que,ácido retinoico todo Trans()ATRA) Promover la diferenciación de mdscs en macrófagos y células dendríticas en ratones y humanos y matar PMN - mdscs. En modelos preclínicos de cáncer de mama, la eliminación de mdscs a través del tratamiento con atra ha demostrado mejorar la eficacia de los inhibidores de vegfr2 como tratamiento antiangiogénico.

Con inhibidores de fatt2lipofermataEl tratamiento de ratones puede reducir significativamente el crecimiento tumoral. Además, tiene sinergias con el tratamiento con anticuerpos anti - ctla4. Debido a que la biosíntesis de pge2 se considera una Diana aguas abajo de fatp2, estos resultados son consistentes con el efecto de pge2 como inhibidor efectivo de la función de las células T en el cáncer.

Estudios recientes han demostrado que la vía PERK de la respuesta de estrés al retículo endoplásmico dirigido puede reprogramar los M - mdscs relacionados con tumores en células con funciones antitumorales. En modelos preclínicos, la inhibición de PERK mejoró la eficacia de los inhibidores del punto de control. Otro enfoque es apuntar a tolip, una molécula de conector de señal expresada en células de médula ósea que participa en la adquisición de la función inmunosupresora por PMN - mdscs. Aunque los bloqueadores de tolip aún no se han probado en el estudio, estos hallazgos hacen de tolip un objetivo interesante para la inmunoterapia contra el cáncer.

Aplicación de mdscs en el tratamiento dirigido de enfermedades autoinmunes

En los primeros estudios, los mdscs mostraron un efecto protector sobre el asma y la inflamación de las vías aéreas al inhibir la respuesta inmune tipo th2, una de las principales causas de la inflamación de las vías aéreas. La transferencia sucesiva de mdscs a ratones con inflamación alérgica de las vías aéreas puede reducir la gravedad de la enfermedad. Además, los mdscs también mostraron efectos protectores en modelos de ratones con síndrome seco y artritis.

Los mdscs también están relacionados con la aparición o progresión de la enfermedad inflamatoria intestinal. En modelos de ratones con colitis, el uso de inhibidores de la Histona metiltransferasa redujo la gravedad de la enfermedad induciendo la acumulación de mdscs inmunodeprimidos en el colon. Además, los inhibidores de MTOR y el acetato de glatiramicina..Un compuesto aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple) al mejorar la función inhibidora de los mdscs, mostró eficacia en el tratamiento de modelos de colitis en ratones.

Perspectivas

Nuevo certificadoSe ha demostrado que los mdscs juegan un papel clave en la formación de una respuesta inmune en muchos entornos patológicos.Aunque hemos aprendido sobre los perfiles de Transcripción genética clave y las características metabólicas de estas células, todavía queda por establecer características genómicas precisas para identificar y analizar los mdscs en entornos clínicos.Un desafío importante será determinar si los PMN - mdscs pueden subdividirse en grupos más pequeños con características funcionales específicas o si representan un solo grupo discreto diferente de los neutrófilos clásicos;Lo mismo ocurre con M - mdscs.

Finalmente,El desafío sigue siendo cómo enfrentar mejor y selectivamente a los mdscs. Tal vez en los próximos años, con un fuerte esfuerzo, podamos ver si apuntar a estas células puede mejorar los resultados clínicos en diferentes entornos de enfermedad.

Referencias:

1.

Mvosotroscélulas supresores derivadas de loid en la era del aumento de la diversidad de células mieloides. Nat Rev Immunol. 2021 1 de febrero; 1-14.