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Hangzhou Borealis Chemical Technology Co., Ltd
¡¡ se acabó en 9 minutos! La tecnología de flujo continuo ha disparado la eficiencia de la síntesis de antibióticos que salvan vidas.
Fecha:2025-07-17Leer:2
I. antecedentes y objetivos de la investigación
Ciprofloxacina es un antibiótico de fluoroquinolonas en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la salud (oms), que se utiliza ampliamente para tratar infecciones bacterianas. Los métodos sintéticos tradicionales tienen un largo tiempo de reacción (bayer 1980)Problemas como el requisito técnico de más de 24 horas, el método de carga de resina de más de 100 horas y la eficiencia limitada (rendimiento total del 49% al 57%). El objetivo de este estudio es lograr una síntesis en serie rápida y eficiente de ciprofloxacina en varios pasos a través de la tecnología de síntesis de flujo continuo, acortar el tiempo de reacción y aumentar el rendimiento.
Figura 1 síntesis inversa de clorhidrato de ciprofloxacina
II. resultados básicos
1. síntesis rápida y eficiente: tomando materias primas simples como punto de partida, se completan seis pasos de reacción química continua a través de cinco reactores de flujo, con un tiempo total de estancia de solo 9 minutos, y se obtienen ciprofloxacina e clorhidrato después de dos pasos de tratamiento fuera de línea (acidificación, filtración), con un rendimiento total del 60% en ocho pasos, que es comparable a los métodos tradicionales, pero la eficiencia se mejora considerablemente.
2. no es necesaria la separación de intermediarios: no es necesario separar intermediarios durante todo el proceso de síntesis, eliminando el principal subproducto, la Dimetilamina hnme2, a través de una reacción de acilación, logrando una integración eficiente de la "reacción telescoping" (reacción en serie), que es la secuencia de reacción lineal de flujo continuo más larga conocida hasta ahora (ininterrumpida).
III. detalles técnicos y pasos clave
1. ventajas de la síntesis de flujo continuo:Mezclar rápidamente y fortalecer la transferencia de calor y masa en el reactor de flujo para mejorar la selectividad de la reacción (como la reducción selectiva del éster al formaldehído); Apoyar el funcionamiento seguro en condiciones de alta temperatura y alta presión, adecuado para reacciones de alta actividad (como la reacción rápida de lithización).
2. diseño de rutas sintéticas (scheme 1 - 5):
Pasos centrales: reacción de Acilación → sustitución de ciclopropilamina → sustitución selectiva aromática nucleófila de dos regiones snar → polimerización de ésteres → acidificación.
Figura 2 Síntesis de flujo continuo de clorhidrato de ciprofloxacina
Optimización clave:
Selección de disolventes y bases:Teniendo en cuenta las restricciones de la FDA a los disolventes residuales (cloroformo ≤ 60 ppm, nitrilo ≤ 410 ppm), finalmente se seleccionó nitrilo / n, n - diisotilamina (dia) para producir el 98% de intermediarios 6 en 1,5 minutos a 180 ° C y 175 psi;
Tratamiento de subproductos:A través de la rápida Acilación del cloruro de acetilo y la diea a temperatura ambiente, el subproducto de la Dimetilamina se convierte en n, n - Dimetilacetamida (dma) sin interferencia para garantizar que la reacción continua no se interrumpa;
Evitar problemas de precipitación: baja solubilidad de intermediarios 2 y 3 (por ejemplo, 3 en Dmso < 0016 m), evitando el bloqueo del reactor por cristalización mediante aislamiento térmico.
3. optimización de las condiciones de reacción:Ciclización de una olla y reacción snar: ajustando dbu (1,8 - diazo biciclo [5.4.0] undécimo carbono - 7 - eno) yDePaiqinDosis (3.0 equiv dbu + 3.0 equiv), lograr un rendimiento del producto objetivo 2 del 81% en 5 minutos a 180 ° c (tabla 1).
IV. importancia y valor
1. avance de la eficiencia: reducir la síntesis tradicional de más de 24 horas a 9 minutos, reduciendo considerablemente el costo del tiempo de producción;
2. química verde: reducir los pasos de separación de intermediarios y reducir la generación de residuos, de acuerdo con el concepto de síntesis sostenible;
3. demostración técnica: se verifica la viabilidad de la tecnología de flujo continuo en la síntesis compleja en varios pasos y se proporciona una plantilla de referencia para la síntesis eficiente de otros medicamentos (como antibióticos y medicamentos de moléculas pequeñas).
V. Conclusiones
Esta investigación ha logrado una rápida síntesis completa de ciprofloxacina a través de la tecnología de flujo continuo, con un tiempo total de estancia de 9 minutos, un rendimiento del 60% y un modo de reacción en serie sin separación intermedia.
VI. ampliación
El transporte preciso de reactivos es la piedra angular para garantizar el progreso sin problemas de la reacción y la estabilidad de la calidad del producto.Bomba de doble cañón de flujo constante de alta presión y bomba de tetrafluoro a prueba de explosiones de flujo constante de alta presión en brailisHa desempeñado un papel clave aquí. La bomba de doble pistón de flujo constante de alta presión tiene un amplio rango de flujo, de 0001ml / MIN a 3000ml / min, y la bomba de tetrafluorocarburo a prueba de explosiones de flujo constante de alta presión también ofrece una variedad de opciones de especificaciones como 0 - 20 / 100 / 200 / 500 / 1000 ML.Tanto la escala experimental como la producción industrial pueden satisfacer la demanda de tráfico..Y su precisión de tráficoaltoAl igual que la bomba de tetrafluorocarburo a prueba de explosiones de flujo constante de alta presión, con un caudal de 5 ml / MIN (agua), la precisión puede alcanzar el 0,5%. En la síntesis de clorhidrato de ciprofloxacina, la bomba tiene una función de lavado con un solo clic, lo que puede reducir el impacto del trabajo prolongado en los componentes internos de la bomba; La bomba tiene dos funciones de flujo constante y presión constante, que se pueden cambiar a voluntad, y la alimentación puede ajustar el flujo real de alimentación de acuerdo con las necesidades del proceso, con una función de tiempo y cuantificación; No solo hay una válvula unidireccional en la cavidad de la bomba para garantizar un flujo estable y estable de la velocidad de flujo de la bomba; La bomba puede lograr el control en cadena de la velocidad de flujo y el peso del material conectando la balanza, lo que a su vez garantiza la calidad del producto desde la Fuente.
Figura 3 imagen real del producto de la bomba de doble cañón de flujo constante de alta presión
Figura 4 interfaz entre la bomba de doble cañón de flujo constante de alta presión y el sistema de conexión de la balanza